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PROTAC 介紹

PROTAC 全稱為 PROteolysis-TArgeting Chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一種雜合雙功能小分子化合物，結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體，一個(gè)是泛素連接酶 E3 配體，另一個(gè)是與細(xì)胞中目標(biāo)靶蛋白結(jié)合的配體，兩個(gè)配體之間通過 linker 相連，從而形成 “ 三體 " 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。

PROTAC 分子在進(jìn)入細(xì)胞后，其結(jié)構(gòu)中的目標(biāo)蛋白（Protein of Interest, POI）配體可特異性地與相應(yīng)的靶蛋白結(jié)合，而另一端可以募集 E3 連接酶從而形成 POI-Linker-E3 ligase 三元復(fù)合物，其中 E3 連接酶可介導(dǎo)泛素結(jié)合酶 E2 對(duì) POI 泛素化。被泛素標(biāo)記的 POI 被蛋白酶體識(shí)別并降解。此過程無需靶蛋白配體長(zhǎng)時(shí)間占據(jù)結(jié)合位點(diǎn)，只需三元復(fù)合物短暫的形成便可瞬時(shí)完成目標(biāo)蛋白的泛素化，并且 PROTAC 在細(xì)胞內(nèi)可多次循環(huán)利用。

PROTAC 分子一般由三部分組成：靶蛋白配體、連接子 Linker 以及 E3 蛋白連接酶配體。

E3 連接酶配體的選擇（Ligand for E3 Ligase）

E3 連接酶是引起靶蛋白泛素化的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它的配體包括諸多種類，CRBN (Cereblon)、VHL (von Hippel-Lindau)、IAP 及 MDM2 等為目前常見類別。在選擇上一般優(yōu)先挑選類藥性更好的 CRBN 度胺類配體，其次是 VHL 及 IAP 等由內(nèi)源性配體肽段的衍生結(jié)構(gòu)。最后也需考慮具體的靶標(biāo)蛋白所在細(xì)胞中相應(yīng) E3 連接酶的豐度以及最終 PROTAC 的理化性質(zhì)參數(shù)。

連接子 Linker 的選擇（PROTAC Linker）

連接子是連接 E3 連接酶配體和靶蛋白配體的化學(xué)分子。連接子的性質(zhì)對(duì) PROTAC 的細(xì)胞膜通透性、藥效和代謝分布均有很大的影響。理想的連接子長(zhǎng)度應(yīng)能在空間上既不影響兩個(gè)蛋白結(jié)合又能維持它們低的結(jié)合熵。目前還有將連接子改造成多接頭、光轉(zhuǎn)換接頭的研究。

靶蛋白配體的選擇（Ligand for Target Protein for PROTAC）

靶蛋白配體作為 PROTAC 的導(dǎo)向基團(tuán)，負(fù)責(zé)對(duì)靶蛋白的捕獲，因而需要有較高的配位能力與選擇性。在實(shí)際應(yīng)用中，蛋白質(zhì)已有的抑制劑與激動(dòng)劑均可以作為配體候選，而無相關(guān)分子報(bào)道的蛋白則可采用高通量篩選與虛擬篩選等方式尋找配體，并不要求配體與蛋白是抑制性或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，但需對(duì)靶蛋白具有較高專一性。

代謝組學(xué)分析檢測(cè)服務(wù)

代謝組學(xué)（Metabolomics）是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)后出現(xiàn)的新興組學(xué)，通過考察生物體系在某一特定時(shí)期內(nèi)受到刺激或擾動(dòng)前后所有小分子代謝物的組成及含量變化，尋找代謝物與生理病理變化的相對(duì)關(guān)系。主要研究對(duì)象為分子量 1,500 Da 以內(nèi)的小分子物質(zhì)。

MCE 代謝組學(xué)分析檢測(cè)服務(wù)主要包括非靶向代謝組學(xué)（untargeted metabolomics）和靶向代謝組學(xué)（targeted metabolomics）兩大類。

 

非靶向代謝組學(xué) 靶向代謝組學(xué)

描述

分類

實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/span>

服務(wù)內(nèi)容

交付內(nèi)容

系統(tǒng)全面分析樣本整個(gè)代謝組，比較生物體受到刺激后所有小分子代謝物的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)合生物信息學(xué)分析找到差異代謝物，對(duì)差異代謝物進(jìn)行通路分析，揭示其與生理病理變化的相關(guān)性

針對(duì)某一物質(zhì)或某一類代謝物，以標(biāo)準(zhǔn)品為參照，對(duì)目標(biāo)代謝物在生物樣本中的絕對(duì)濃度進(jìn)行定量檢測(cè)，特異性強(qiáng)、靈敏度高、定量準(zhǔn)確

LC-MS

非靶向代謝

組學(xué)

GC-MS

非靶向代謝

組學(xué)

脂質(zhì)組學(xué)

氨基酸、短鏈脂肪酸、游離脂肪酸、植物激素等

發(fā)現(xiàn)差異：

不同樣品組之間尋找差異代謝物；相對(duì)定量

驗(yàn)證差異：

特異性關(guān)注某一或某一類代謝物；絕對(duì)定量

激酶譜篩選

激酶廣泛參與細(xì)胞周期、信號(hào)傳導(dǎo)、蛋白調(diào)控等重要生理過程，是細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是生物體內(nèi)最大且功能最多樣的基因家族之一。激酶功能的失調(diào)與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是重要的藥物靶標(biāo)。然而激酶家族蛋白結(jié)構(gòu)（特別是催化域）的高度保守性，給高效選擇性激酶抑制劑的開發(fā)帶來了巨大挑戰(zhàn)。常規(guī)大規(guī)模選擇性分析已成為新激酶抑制劑設(shè)計(jì)的要求。

 

MCE 能夠提供優(yōu)質(zhì)全面的激酶譜篩選，獲得化合物與激酶結(jié)合親和力 / 活性差異的數(shù)據(jù)，用以評(píng)價(jià)化合物的靶標(biāo)選擇性。

我們的優(yōu)勢(shì)

 

激酶種類多

 

400+ 激酶，包含 AGC、CAMK、CMGC、CK1、

STE、TK、TKL 等激酶家族及常見突變體

定制激酶譜

特色 TK、CDK 激酶譜，60 / 207 / 302

激酶譜及多種定制激酶譜可選

檢測(cè)方法多樣

TR-FRET (LANCE Ultra, LathaScreen, HTRF) ,熒光法 (Kinase-Glo, ADP-Glo), Z`-LYTE, Binding assay 等

檢測(cè)周期短

化合物檢測(cè)出報(bào)告周期最短 3-5 個(gè)工作日，1-2 個(gè)

工作日可提交數(shù)據(jù)

精準(zhǔn)篩選

對(duì)于已有明確特異抑制劑的激酶選用其特異性抑制劑建立實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，控?span> IC50 差異與文獻(xiàn)報(bào)道值在 5 倍以內(nèi)，最大不超過 7 倍

離子通道篩選服務(wù)

離子通道是一類跨膜的大分子孔道，可允許離子在電化學(xué)梯度驅(qū)動(dòng)下穿過細(xì)胞膜，從而完成信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞興奮性調(diào)節(jié)等生理功能。 離子通道功能及表達(dá)異?？蓪?dǎo)致多種疾病，迄今已發(fā)現(xiàn)60多種疾病與編碼離子通道的基因相關(guān)。離子通道已成為當(dāng)前藥物研發(fā)中僅次于G蛋白偶聯(lián)受體、 蛋白激酶的第三大類藥物靶點(diǎn)。此外，離子通道在評(píng)估藥物安全性方面也至關(guān)重要。hERG (Kv11.1)編碼的鉀通道介導(dǎo)一種延遲整流鉀電流 (IKr)，IKr抑制是藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)最重要的機(jī)制。

篩選流程

電生理膜片鉗技術(shù) (Patch Clamp Technique)是檢測(cè)化合物對(duì)離子通道作用的金標(biāo)準(zhǔn)。高通量鑒定化合物的離子通道效能、特異性或脫靶可能性是早期藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵步驟。MCE離子通道篩選平臺(tái)同時(shí)具有手動(dòng)膜片鉗系統(tǒng)及高通量自動(dòng)化膜片鉗系統(tǒng) (Sophion Qpatch, IonWorks Barracuda)、基于熒光的高通量離子通道檢測(cè)系統(tǒng)，可以提供形式多樣的高表達(dá)細(xì)胞系、神經(jīng)元的離子通道檢測(cè)及新藥臨床前離子通道作用評(píng)價(jià)服務(wù)。

服務(wù)優(yōu)勢(shì)

不同通量篩選平臺(tái)滿足不同需求：Qpatch 16X、Qpatch HTX、IonWorks Barracuda、FDSS/μCell及手動(dòng)膜片鉗

手動(dòng)膜片鉗平臺(tái)：離子通道檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員操作

一站式服務(wù)：600萬+現(xiàn)貨化合物

離子通道類型多樣：氯通道、鈉通道、鉀通道、鈣通道、TRP通道等

離子通道細(xì)胞系定制服務(wù)

 

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