科技的發(fā)展和生產(chǎn)成本的提高使全球制藥工業(yè)開(kāi)始衡量提高效率和產(chǎn)量的其他途徑。在這個(gè)競(jìng)爭(zhēng)激烈的行業(yè)中，至關(guān)重要的是降低過(guò)高的成本，消除那些不必要且冗長(zhǎng)的驗(yàn)證工作，同時(shí)最大限度地確保藥品質(zhì)量。過(guò)去幾年里，將總有機(jī)碳TOC分析這種非專(zhuān)屬性方法用于清潔驗(yàn)證的做法受到了越來(lái)越多關(guān)注，因?yàn)槭聦?shí)證明，高效液相色譜（HPLC）之類(lèi)的專(zhuān)屬性分析檢測(cè)是清潔驗(yàn)證過(guò)程中的瓶頸，在很大程度上造成了設(shè)備在清潔之后的停工期。本文探討的是與傳統(tǒng)的分析方法相比，用非專(zhuān)屬性方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證的優(yōu)勢(shì)，幫助制藥行業(yè)認(rèn)識(shí)到使用TOC分析這種新方法后，資源生產(chǎn)力的增強(qiáng)、產(chǎn)量的提高、設(shè)備停工期的減少和收入的增加。
為什么采用TOC進(jìn)行清潔驗(yàn)證
進(jìn)行清潔驗(yàn)證越來(lái)越多的公司利用TOC分析來(lái)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，因?yàn)樗绕渌椒ǜ焖?、?jiǎn)便和經(jīng)濟(jì)。TOC方法可以獲得較高的樣品分析量，減少清潔驗(yàn)證規(guī)程的執(zhí)行時(shí)間。即使是對(duì)一般認(rèn)為不溶于水的化合物和生物技術(shù)行業(yè)里常見(jiàn)的大分子蛋白也同樣實(shí)用。此外，F(xiàn)DA已經(jīng)將TOC方法1規(guī)定為檢測(cè)污染物殘留的標(biāo)準(zhǔn)程序。在清潔驗(yàn)證調(diào)查中，經(jīng)常需要根據(jù)一個(gè)以上的目標(biāo)殘留物或化合物建立接受標(biāo)準(zhǔn)限制。HPLC的局限性在于，它在一次試驗(yàn)中，只能檢測(cè)一種殘留物。因此在清潔驗(yàn)證中，多種化合物就需要多個(gè)分析實(shí)驗(yàn)才能完成。在這些實(shí)驗(yàn)中許多無(wú)法預(yù)料到的污染物和清潔劑可能會(huì)被忽略，在色譜中就會(huì)顯示出許多不明的峰。由于TOC是一種非專(zhuān)屬性方法，所以可檢測(cè)到超過(guò)一種的目標(biāo)化合物。
HPLC的最大缺點(diǎn)：假峰、管制審查、高額的維修費(fèi)用
由于設(shè)置和分析耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，使用HPLC的結(jié)果經(jīng)常是，要花一兩天的時(shí)間才能認(rèn)證設(shè)備符合清潔標(biāo)準(zhǔn)，由此造成生產(chǎn)停機(jī)。（HPLC）不明的峰以及高額的維修費(fèi)用都是導(dǎo)致停工的原因。另外，在對(duì)制藥設(shè)施進(jìn)行檢查后，F(xiàn)DA發(fā)出的警告信中，HPLC是被引用最多的分析方法。近期的警告信所提到的問(wèn)題有，HPLC方法會(huì)導(dǎo)致不充分的檢測(cè)，無(wú)法確定不明的峰，無(wú)法在使用之前校正儀器，檢測(cè)的線性程度低，儀器準(zhǔn)確度的不足，無(wú)法在分析之前使儀器達(dá)到合適狀態(tài)等等。2實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行HPLC儀器的操作人員培訓(xùn)及認(rèn)證程度不足也受到高度關(guān)注。一封最近的警告信寫(xiě)道：“……HPLC測(cè)試的流程不全面，因?yàn)闃悠返倪\(yùn)行時(shí)間和保留時(shí)間……在你們提供的實(shí)驗(yàn)方法里沒(méi)有確定。我們的調(diào)查員發(fā)現(xiàn)貴實(shí)驗(yàn)室的員工習(xí)慣性地在活性峰洗脫后停止色譜的運(yùn)行，導(dǎo)致不能檢測(cè)到在活性峰之后洗脫的峰。"3加強(qiáng)這方面的監(jiān)督，說(shuō)明FDA意識(shí)到了HPLC的缺點(diǎn)。這些認(rèn)識(shí)在FDA“Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories"（《FDA藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室審查指南》）中得到了進(jìn)一步體現(xiàn)?！坝袝r(shí)公司員工沒(méi)有受到充分的培訓(xùn)，也沒(méi)有充分的時(shí)間去弄清需要進(jìn)一步調(diào)查和解釋的情況。所以他們?cè)谟龅缴V中無(wú)法解釋的峰時(shí)，就將其忽略，而不是進(jìn)一步確認(rèn)。"4
用HPLC分析進(jìn)行清潔驗(yàn)證會(huì)有許多不確定因素。不明的峰，也就是“假峰"，是不確定因素之一，可導(dǎo)致冗長(zhǎng)的排除困難時(shí)間和驗(yàn)證操作的失敗。以往的進(jìn)樣、污染物、氣泡、柱內(nèi)的污垢，磨損的保護(hù)柱，以及樣品中痕量的污染物和清潔劑都是導(dǎo)致HPLC需要更換組件的因素。比如，磨損的聚合物接頭或管材，被污染的保護(hù)柱會(huì)影響峰形，需要更換。根據(jù)峰形的變化，保護(hù)柱需要每周甚至每天更換，這大大地增加了計(jì)劃外的維修費(fèi)用。
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