羅通定性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝鎮(zhèn)痛藥羅通定，又名顱痛定，左旋四氫帕馬丁，化學(xué)名稱為2,3,9,10-四甲氧基-5,8,13,13a-四氫-6H-二苯并[a,g]喹嗪，為延胡索乙素(dl－THP)的左旋物,是腦內(nèi)多巴胺受體的阻滯劑，優(yōu)先阻滯腦內(nèi)多巴胺受體豐富的腦區(qū)如皮質(zhì)、紋狀體等，并通過加強(qiáng)內(nèi)在抗痛系統(tǒng)功能和抑制痛信息傳入中樞而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強(qiáng)于一般鎮(zhèn)痛藥，且在治療劑量下無(wú)呼吸抑制作用，不引起胃腸道平滑肌痙攣，對(duì)急、慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛均有一定效果。1985年在中國(guó)上市，適用于因疼痛而失眠的病人，亦可用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的疼痛、月經(jīng)痛、分娩后宮縮痛、緊張性失眠、痙攣性咳嗽等。性狀為白色或微黃色片狀或柱狀結(jié)晶，無(wú)臭，味微苦，遇光受熱顏色變黃。不溶于水，略溶于乙醇，易溶于氯仿。其硫酸鹽水中溶解度較大，多制成注射劑。藥理作用1.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用(1)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強(qiáng)于一般解熱鎮(zhèn)痛藥。在治療劑量下無(wú)呼吸抑制作用，亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對(duì)慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好，對(duì)極性銳痛、晚期癌癥痛效果較差。在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，可引起鎮(zhèn)靜及催眠。羅通定的作用機(jī)制尚待闡明，可能與通過抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活此系統(tǒng)、阻滯腦內(nèi)多辦案受體的功能有關(guān)。治療量無(wú)成癮性。(2)抗行為敏感化作用羅通定能降低大鼠行為敏感化的等級(jí)指數(shù)，阻斷大鼠行為敏感化效應(yīng)的產(chǎn)生。2.對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用(1)對(duì)腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用羅通定可顯著延長(zhǎng)腦缺血小鼠的存活時(shí)間，增強(qiáng)腦組織超氧化物歧化酶及乳Chemicalbook酸脫氫酶活性，并降低腦組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛和一氧化氮的含量。(2)對(duì)心肌缺血再灌注損傷的影響結(jié)扎犬左前降支冠狀動(dòng)脈40分鐘，繼以再灌注40分鐘進(jìn)行試驗(yàn)研究，羅通定能顯著降低缺血再灌注性室性心律失常的發(fā)生率、血漿去甲腎上腺素濃度和血清肌酸磷酸激酶活性。(3)對(duì)心腦血管的作用試驗(yàn)研究，羅通定能明顯地降低大鼠動(dòng)脈血壓，并呈劑量依賴關(guān)系，在降壓的同時(shí)伴短暫的心率減慢。(4)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性羅通定可明顯逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞MCF－7細(xì)胞多藥耐藥（MDR）的作用，其產(chǎn)生機(jī)制與其細(xì)胞內(nèi)P－糖蛋白（P－ｇｐ）的過量表達(dá)有關(guān)，羅通定可通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)P－ｇｐ的表達(dá)、上調(diào)ＴｏｐｏⅡ的表達(dá)而達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果。(5)鈣拮抗作用研究表明羅通定能減少豚鼠心室肌細(xì)胞鈣通道電流，延長(zhǎng)鈣通道的恢復(fù)時(shí)間，對(duì)鈣通道有緊張性阻滯作用及使用依賴性。(6)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用羅通定能促進(jìn)垂體腎上腺皮質(zhì)素的分泌，有興奮垂體-腎上腺系統(tǒng)的作用。藥代動(dòng)力學(xué)羅通定口服吸收良好在體內(nèi)以脂肪組織中分布最多，肺、肝臟、腎臟次之。主要經(jīng)腎臟排泄。此后內(nèi)臟含量下降，脂肪中含量卻增加，顯然與該藥品脂溶性有關(guān)。從鼠與兔實(shí)驗(yàn)表明，該藥品易透過血腦屏障而進(jìn)入腦組織，2小時(shí)候低于血中含量。合成方法羅通定可從華千金藤、圓葉千金藤的塊根等中提取，不同產(chǎn)地植物中羅通定含量約為0.01%-5.7%。但是由于過度砍伐，植物資源已嚴(yán)重缺乏。因此，采用化學(xué)合成方法制備此藥品。以黃藤素為起始原料，經(jīng)還原、拆分和堿化3步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物羅通定；并將四氫巴馬汀右旋體經(jīng)堿化、氧化后制成碘化黃藤素，可重復(fù)制備羅通定。