讓外顯子組測(cè)序更好地指導(dǎo)癌癥治療

 科羅拉多大學(xué)癌癥中心的研究人員近日開(kāi)發(fā)出一種新工具，能夠解釋腫瘤全外顯子組測(cè)序的原始數(shù)據(jù)，并將癌癥的遺傳學(xué)特征與FDA批準(zhǔn)的靶向治療相匹配。這項(xiàng)成果于近日發(fā)表在《Journal of the American Medical Informatics Association》（JAMIA）上。

這篇論文的資深作者，癌癥中心的生物信息學(xué)副教授Aik Choon Tan表示：“全外顯子組測(cè)序?qū)颊邅?lái)說(shuō)是越來(lái)越普及，而這種工具能幫助他們從測(cè)序數(shù)據(jù)中提取出候選基因，并將這些基因與療法相關(guān)聯(lián)。”

這種名為IMPACT的工具從全外顯子組測(cè)序所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)開(kāi)始。IMPACT隨后將這些信息映射到人類基因組，以便將原始數(shù)據(jù)分成多個(gè)片段，對(duì)應(yīng)于人體大約2萬(wàn)個(gè)基因。之后，它將這些基因的代碼與正常的基因模式相比較，發(fā)現(xiàn)哪些基因可能指導(dǎo)癌癥的發(fā)展。

“如今我們已經(jīng)有了候選基因列表，下一步就是將候選基因與療法相關(guān)聯(lián)，”Tan 博士表示。IMPACT通過(guò)挖掘公開(kāi)的數(shù)據(jù)來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，包括NCI-MATCH臨床試驗(yàn)以及MyCancerGenome.org的數(shù)據(jù)庫(kù)，以發(fā)現(xiàn)哪些FDA批準(zhǔn)的療法針對(duì)這些候選基因。

Tan的實(shí)驗(yàn)室選擇了表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌患者，輸入了他們的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)。IMPACT成功確定EGFR基因?yàn)轵?qū)動(dòng)突變，并建議使用FDA批準(zhǔn)的EGFR抑制劑。

與科羅拉多大學(xué)癌癥中心的William A. Robinson博士合作，Tan博士及其同事利用這一工具來(lái)回顧性分析黑色素瘤患者的外顯子組數(shù)據(jù)，以驗(yàn)證其能力。“例如，一位患者被發(fā)現(xiàn)帶有BRAF突變，并參加了針對(duì)BRAF改變的藥物（vemurafenib）臨床試驗(yàn)，”Tan博士說(shuō)。

藥物控制住了患者的腫瘤。不過(guò)，兩年后腫瘤復(fù)發(fā)。此時(shí)，研究人員重新測(cè)序了腫瘤，發(fā)現(xiàn)除了BRAF突變，患者還帶有NRAS突變。“隨時(shí)間采集腫瘤樣本，我們能夠了解癌細(xì)胞如何產(chǎn)生耐藥性，”他說(shuō)。

dabrafenib（針對(duì)BRAF）和trametinib（針對(duì)NRAS）的藥物組合又讓病情控制了兩年。之后癌癥再次復(fù)發(fā)，他們測(cè)序并利用IMPACT分析。分析顯示，腫瘤抑制基因CDKN2a丟失。目前FDA尚未批準(zhǔn)CDK基因家族的抑制劑，來(lái)治療黑色素瘤。不過(guò)，palbociclib藥物zui近獲批，用于乳腺癌的治療。“我們正在努力，看看CDK抑制劑是否能治療這種黑色素瘤。”Tan博士說(shuō)。