為提升藥品質(zhì)量安全保障水平，促進(jìn)我國無菌藥品生產(chǎn)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，國家藥監(jiān)局組織對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》無菌藥品附錄進(jìn)行修訂，形成征求意見稿（附件1），并于2025年3月14日發(fā)布公告向社會公開征求意見。

     本次修訂內(nèi)容中，針對無菌藥品生產(chǎn)過程的涉及到的部件完整性提出了更多的內(nèi)容，具體的內(nèi)容歸納如下：

    1，規(guī)范第二十八條（一）：隔離器應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗證的方法定期對隔離器的手套系統(tǒng)進(jìn)行完整性測試，通常至少在每批次或階段性生產(chǎn)的開始和結(jié)束時進(jìn)行測試，必要時應(yīng)當(dāng)在階段性生產(chǎn)周期內(nèi)增加測試次數(shù)。應(yīng)當(dāng)在每次使用時，以及執(zhí)行可能影響手套系統(tǒng)完整性的操作后，進(jìn)行目視檢查，以監(jiān)測手套系統(tǒng)的完整性。對于單件或小批量的手工無菌生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)考慮在每個生產(chǎn)階段開始和結(jié)束時進(jìn)行完整性測試。隔離器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)按規(guī)定定期進(jìn)行完整性測試。

    規(guī)范第二十八條（二）：RABS中用于操作的手套應(yīng)當(dāng)在安裝前進(jìn)行滅菌，并在階段性生產(chǎn)前采用經(jīng)驗證的方法進(jìn)行滅菌或去除微生物污染；操作過程中，手套每次暴露于背景環(huán)境后，應(yīng)當(dāng)按規(guī)定進(jìn)行消毒；應(yīng)當(dāng)在每次使用時對手套進(jìn)行目視檢查，并定期進(jìn)行完整性測試。

    隔離器手套系統(tǒng)完整性、RABS手套系統(tǒng)完整性測試參考：GB/T 25915.7-2010/ISO 14644-7:2004 《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第7部分:隔離裝置》附錄E，采用壓差衰減檢測法，對手套進(jìn)行充氣，當(dāng)壓力達(dá)到設(shè)定值時，儀器自動停止加壓，記錄接下來一定時間內(nèi)的壓力變化值，通過對壓力衰減情況判斷手套密封性能是否符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

    手套系統(tǒng)完整性測試可以使用DKR-DP系列氣密性檢測系統(tǒng)測試過程：把手套樣品連接到隔離器手套系統(tǒng)完整性測試上，設(shè)置好參數(shù)，點擊試驗按鈕，系統(tǒng)按照規(guī)定進(jìn)行充氣，并自動記錄整個試驗過程的壓力變化值，自動判斷試驗結(jié)果。

    2， 規(guī)范第四十九條：注射用水儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；在安裝前和使用后測試過濾器完整性，并采取措施（如加熱）防止過濾器形成冷凝水。

規(guī)范第五十七條：應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險評估定期進(jìn)行除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性測試。對無菌生產(chǎn)過程中用于過濾與產(chǎn)品直接接觸氣體的過濾器（如無菌灌裝時采用的保護(hù)氣體過濾器、藥液儲罐的呼吸過濾器），應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品放行前完成該過濾器的完整性測試，并將測試結(jié)果作為產(chǎn)品放行審核內(nèi)容的一部分。位于最終除菌過濾器后的輸送管道、管件均應(yīng)當(dāng)滅菌。

    規(guī)范第一百二十八條：凍干機在滅菌后使用前，以及冷凍干燥過程中，應(yīng)當(dāng)維持設(shè)備密封性。用于維持凍干機密封性的過濾器應(yīng)當(dāng)在每次使用前滅菌，過濾器完整性測試合格后，產(chǎn)品方可放行。應(yīng)當(dāng)規(guī)定凍干機腔體真空泄漏率測試的頻率和允許的最大真空泄漏率，在每次冷凍干燥前應(yīng)當(dāng)檢查是否按上述規(guī)定執(zhí)行。

   過濾器完整性測試方法分為兩大類，破壞性的和非破壞性的。因為本規(guī)范是針對生產(chǎn)線使用的過濾器性能測試，所以只能選擇非破壞性完整性測試。非破壞性完整性測試方法主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點和水侵入法測試，以及基于擴散原理的擴散流和保壓測試。

    起泡點測試基于毛細(xì)管模型。濾膜的結(jié)構(gòu)中充滿了微孔流道，這些微孔流道就形成了很多“毛細(xì)管"，當(dāng)濾膜被潤濕液體潤濕后，液體受到表面張力的作用而保留于濾膜內(nèi)部，如果要想將液體擠出膜孔就需要外加一個氣體壓力。能夠克服表面張力將膜孔內(nèi)的液體擠出時所需要的最小壓力，就是濾膜的泡點值壓力，也就是我們常說的起泡點，基于這種原理的測試方法，就是起泡點測試法。HydroCorr測試又稱為“擠水法"，“水侵入法"。該測試方法是基于水在疏水性濾膜表面存在表面張力和毛細(xì)管現(xiàn)象發(fā)展出來的。把水壓進(jìn)最大的膜孔所需要的最小壓力稱為水侵入壓力。進(jìn)行HydroCorr測試時的壓力要低于水侵入壓力，而對于一個完整的過濾器，將不會有水真正通過過濾膜進(jìn)入下游。Hydrocorr測試過程當(dāng)中測定的是折疊過濾器結(jié)構(gòu)尺寸上被擠壓而產(chǎn)生的液面下降，形成的“表觀"水流量。