前言

在多數(shù)藥企無菌制劑車間內(nèi)，工藝流程中確保無菌要求、藥品API無損是重中之重，生產(chǎn)過程中發(fā)生污染是致命的錯(cuò)失，其中在粉針、水針?biāo)庮惖犬a(chǎn)品中更為重要，面對(duì)國家標(biāo)準(zhǔn)推進(jìn)下，我們?nèi)绾胃玫拇_保工藝流程中無菌環(huán)境的質(zhì)量控制、保護(hù)是我們藥企所面臨的巨大難題。

本文關(guān)鍵詞；BFS系統(tǒng)、微生物、微生物控制、無菌車間、潔凈區(qū)消毒、潔凈區(qū)消毒方式、微生物限度、微生物菌落控制、潔凈區(qū)殺孢子劑、潔凈區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)消毒滅菌、無菌室、醫(yī)藥、殺孢子劑、工廠潔凈室微生物控制、生物工程GMP車間、芽孢、腐蝕性、有效性、空氣物表消毒、一站式消毒滅菌解決方案、技術(shù)咨詢服務(wù)。

面對(duì)標(biāo)準(zhǔn)推進(jìn)，許多藥企面對(duì)BFS系統(tǒng)無法滿足標(biāo)準(zhǔn)無菌，最終滅菌不達(dá)標(biāo)影響藥品質(zhì)量，工藝流程區(qū)段無菌防治不到位等問題，針對(duì)以上問題從多維度給出以下解決建議：

一．無菌環(huán)境的設(shè)計(jì)與建設(shè)

- 合理規(guī)劃布局：根據(jù)BFS系統(tǒng)的工藝流程和操作要求，對(duì)無菌車間進(jìn)行合理布局。將人流、物流通道分開，避免交叉污染。設(shè)置不同潔凈級(jí)別的區(qū)域，如一般區(qū)、D級(jí)控制區(qū)、C級(jí)潔凈區(qū)、B級(jí)潔凈區(qū)（無菌室人員操作區(qū)）和核心潔凈區(qū)（BFS系統(tǒng)操作區(qū)域），確保從原料進(jìn)入到成品產(chǎn)出的過程中，污染風(fēng)險(xiǎn)逐步降低。其中需要注意的是在B級(jí)與核心的隔斷窗口鏈接處，我們需要著重管理，

- 建筑材料選擇：選用符合GMP要求的建筑材料，如墻面和天花板采用不產(chǎn)塵、不吸附、易清潔的材料，如彩鋼板；地面采用耐磨、防滑、耐腐蝕的環(huán)氧樹脂自流平地面（拒絕采用白色，防止清潔滅菌過程中，原粉灑落無法目視發(fā)現(xiàn)及清潔）。所有材料應(yīng)能耐受常用消毒劑的侵蝕，且不會(huì)釋放有害物質(zhì)影響藥品質(zhì)量。

- 高效空氣凈化系統(tǒng)：安裝先進(jìn)的空氣凈化系統(tǒng)，配備多級(jí)空氣過濾器，包括初效、中效和高效過濾器（HEPA）。高效過濾器的過濾效率應(yīng)達(dá)到99.99%（對(duì)≥0.3μm粒子），確保進(jìn)入無菌車間的空氣達(dá)到規(guī)定的潔凈度要求。合理設(shè)計(jì)送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置（高度一般為離地15cm厘米為優(yōu)，減少干擾上層操作的空氣流動(dòng)），形成合理的氣流組織，如單向流或非單向流，以有效排除塵埃粒子和微生物。

二. 無菌環(huán)境的日常質(zhì)量監(jiān)測(cè)與維護(hù)

- 清潔與消毒：在設(shè)備拆卸裝載過程中，會(huì)直接觸其內(nèi)部環(huán)境，破壞其穩(wěn)定，對(duì)于設(shè)備層面我們面對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)推行，如果設(shè)備無法進(jìn)行更有效的更進(jìn)，那么就需要消毒劑來進(jìn)行輔助修正（工藝流程滿足，內(nèi)部SOP通過），可以采用奧克泰士產(chǎn)品精準(zhǔn)定向處理問題，對(duì)于內(nèi)部環(huán)境層面，我們可以使用化學(xué)藥劑進(jìn)行區(qū)域噴灑，利用層流循環(huán)滅菌，從側(cè)面來輔助我們到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)。

- 塵埃粒子監(jiān)測(cè)：在無菌車間的不同區(qū)域，尤其是BFS系統(tǒng)操作區(qū)域，安裝塵埃粒子計(jì)數(shù)器，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)空氣中的塵埃粒子數(shù)量和粒徑分布。定期進(jìn)行靜態(tài)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，靜態(tài)監(jiān)測(cè)在車間無人且設(shè)備停止運(yùn)行時(shí)進(jìn)行，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)則在生產(chǎn)過程中進(jìn)行（動(dòng)態(tài)時(shí)效通常不超過12H生產(chǎn)時(shí)間，特殊按照內(nèi)部SOP處理）。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，及時(shí)調(diào)整空氣凈化系統(tǒng)的運(yùn)行參數(shù)或更換過濾器。

- 微生物監(jiān)測(cè)：采用多種方法對(duì)無菌車間的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括傳統(tǒng)三項(xiàng)：沉降菌測(cè)試、浮游菌測(cè)試和表面微生物測(cè)試。沉降菌測(cè)試通過在車間內(nèi)放置瓊脂平板，暴露一定時(shí)間后進(jìn)行培養(yǎng)計(jì)數(shù)；浮游菌測(cè)試使用空氣采樣器收集空氣中的微生物；表面微生物測(cè)試則對(duì)設(shè)備表面、墻壁、地面等進(jìn)行擦拭采樣。定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并設(shè)定警戒限和行動(dòng)限，一旦超出范圍，立即采取措施進(jìn)行處理。

- 氣流組織控制：合理設(shè)計(jì)潔凈區(qū)內(nèi)的氣流組織形式，如單向流或非單向流。單向流氣流（對(duì)于空間操作方式有一定要求，多為從上到下，小幅度緩慢操作）可使空氣以均勻的速度平行流動(dòng)，將塵埃粒子和微生物迅速帶走，常用于關(guān)鍵操作區(qū)域；非單向流則通過稀釋作用降低空氣中污染物濃度。根據(jù)不同生產(chǎn)環(huán)節(jié)的要求，選擇合適的氣流組織方式，確保無菌環(huán)境。

- 溫濕度與壓差控制：嚴(yán)格控制無菌車間的溫濕度，溫度一般控制在16-22℃，相對(duì)濕度控制在45%-65%，以確保藥品質(zhì)量和設(shè)備正常運(yùn)行。同時(shí)，保持不同潔凈級(jí)別區(qū)域之間的壓差，一般相鄰區(qū)域壓差應(yīng)不小于10Pa，防止空氣逆流和交叉污染。安裝溫濕度傳感器和壓差表，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并記錄數(shù)據(jù)，及時(shí)調(diào)整空調(diào)系統(tǒng)的運(yùn)行參數(shù)。

- 操作人員管理：操作人員是無菌車間微生物污染的重要來源，進(jìn)入車間前，需嚴(yán)格按更衣程序更換無菌工作服、鞋套、帽子、口罩，確保全身包裹嚴(yán)密。操作過程中，盡量減少不必要?jiǎng)幼?，避免產(chǎn)生過多塵埃和微生物。定期對(duì)操作人員進(jìn)行微生物知識(shí)培訓(xùn)和健康檢查，防止患病人員進(jìn)入車間。

- 工藝用水處理：BFS 系統(tǒng)使用的工藝用水（如注射用水），要嚴(yán)格控制微生物。采用蒸餾法制備注射用水，并在 80℃以上保溫儲(chǔ)存和循環(huán)輸送，防止微生物滋生。定期對(duì)工藝用水進(jìn)行微生物檢測(cè)，如每批檢測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素，每周檢測(cè)微生物限度。

三. BFS體系總滅菌處理

1. 設(shè)備滅菌

- 濕熱滅菌：對(duì)于能耐受高溫高濕的設(shè)備部件，如管道、容器等，可采用濕熱滅菌法。常用的設(shè)備是高壓蒸汽滅菌器，通過高溫飽和蒸汽進(jìn)行滅菌。設(shè)定合適的滅菌溫度（多為121℃）、壓力和時(shí)間（多為15-30分鐘，根據(jù)上一批次藥品品種來規(guī)定調(diào)節(jié)使用，有利于節(jié)能），確保微生物被殺滅。滅菌前需將設(shè)備內(nèi)的空氣排盡，保證蒸汽能夠充分接觸被滅菌物品。

- 干熱滅菌：對(duì)于一些耐高溫但不宜接觸水分的部件，如玻璃器皿、金屬工具等，采用干熱滅菌法。在干熱滅菌箱中，將物品加熱到較高溫度（如160-180℃）并保持一定時(shí)間（如2-4小時(shí)），以殺滅微生物和破壞熱原。干熱滅菌過程中要注意控制溫度均勻性和通風(fēng)情況。

- 化學(xué)滅菌：使用化學(xué)消毒劑對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行擦拭或熏蒸滅菌，如奧克泰士消毒劑等。但需注意化學(xué)消毒劑的殘留問題，使用后要進(jìn)行充分的清洗和通風(fēng)，確保無殘留。對(duì)于BFS系統(tǒng)的一些關(guān)鍵部位，如灌裝頭，分裝頭（粉針類藥品應(yīng)用），需要進(jìn)行消毒劑噴霧控制

2. 生產(chǎn)用具滅菌

- 容器與器具：直接接觸藥品的容器和器具，如藥瓶、膠塞等，需進(jìn)行嚴(yán)格滅菌?？筛鶕?jù)其材質(zhì)和性質(zhì)選擇合適的滅菌方法，如采取高效的消毒劑奧克泰士等。對(duì)于一次性使用的器具，在使用前應(yīng)檢查其包裝的完整性和滅菌標(biāo)識(shí)。

- 工器具：生產(chǎn)過程中使用的工器具，如鑷子、剪刀等，應(yīng)在每次使用前后進(jìn)行滅菌處理?？刹捎脻駸釡缇?、干熱滅菌或化學(xué)消毒的方法，確保工器具的無菌狀態(tài)。

3. 滅菌驗(yàn)證

- 生物指示劑：在滅菌過程中放置生物指示劑，如嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子懸液或菌片等。滅菌后對(duì)生物指示劑進(jìn)行培養(yǎng)，觀察是否有微生物生長(zhǎng)，以此判斷滅菌效果。生物指示劑的放置位置應(yīng)具有代表性，覆蓋整個(gè)滅菌區(qū)域（多為隔斷鏈接處）。

- 熱分布測(cè)試：使用溫度傳感器對(duì)滅菌設(shè)備內(nèi)的溫度分布進(jìn)行測(cè)試，確保滅菌過程中各個(gè)部位的溫度均勻性符合要求。通過熱分布測(cè)試，可以發(fā)現(xiàn)設(shè)備可能存在的溫度死角，及時(shí)調(diào)整滅菌參數(shù)。

- 滅菌效果評(píng)估：定期對(duì)滅菌效果進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)生物指示劑的培養(yǎng)結(jié)果、熱分布測(cè)試數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品的無菌檢查結(jié)果等，綜合判斷滅菌工藝的有效性。如果發(fā)現(xiàn)滅菌效果不符合要求，應(yīng)及時(shí)分析原因并采取糾正措施?？梢圆扇∧M灌裝進(jìn)行實(shí)質(zhì)性驗(yàn)證。

五. 奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢(shì)：

l 符合2025《中國藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對(duì)BFS系統(tǒng)設(shè)備友好，不影響設(shè)備精密準(zhǔn)確性。

l 無殘留、無毒衍生物、對(duì)人體健康無害，不影響設(shè)備元件、藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性，可以長(zhǎng)期規(guī)劃使用。

l 滅菌效率無差異，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續(xù)沖洗。

l 滅菌效期長(zhǎng)，滿足生產(chǎn)批次生產(chǎn)時(shí)間，確保流程正常進(jìn)行，進(jìn)一步保證了生產(chǎn)效率。

針對(duì)新規(guī)推進(jìn)，面對(duì)BFS微生物，終端滅菌問題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護(hù)航！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善BFS系統(tǒng)殘留溶劑、微生物檢驗(yàn)體系，包括采樣計(jì)劃、預(yù)防性消毒程序等工作。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對(duì)實(shí)際生產(chǎn)過程中微生物污染進(jìn)行分析查。

（3）對(duì)各類微生物污染問題提供針對(duì)性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務(wù)。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對(duì)客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗(yàn)證評(píng)估提供技術(shù)建議。

（6）根據(jù)客戶需求，對(duì)客戶員工進(jìn)行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。