前言

2025《中國(guó)藥典》表明注射劑作為直接進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)的高風(fēng)險(xiǎn)制劑，其質(zhì)量安全始終是醫(yī)藥監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心焦點(diǎn)。2025年版《中國(guó)藥典》的正式實(shí)施，標(biāo)志著我國(guó)注射劑質(zhì)量控制體系迎來(lái)歷史性變革，尤其是在元素雜質(zhì)管控領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從“經(jīng)驗(yàn)監(jiān)管"到“科學(xué)治理"的跨越式升級(jí)。

本文關(guān)鍵詞：2025《中國(guó)藥典》、注射劑、無(wú)菌制劑、元素雜質(zhì)管控、微生物、微生物控制、痕量雜質(zhì)檢驗(yàn)、殺孢子劑、奧克泰士殺孢子劑、潔凈區(qū)、無(wú)菌室、潔凈室、制劑質(zhì)量控制。

一.技術(shù)創(chuàng)新：從“經(jīng)驗(yàn)檢測(cè)"到“精準(zhǔn)分析"的范式革命

（一）痕量雜質(zhì)檢測(cè)技術(shù)的跨越式突破

1.新版藥典收載報(bào)告基因法（重組細(xì)胞因子法）用于熱原檢測(cè)，相較傳統(tǒng)家兔法，該技術(shù)將內(nèi)毒素檢測(cè)靈敏度提升至0.01EU/ml，且避免了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的個(gè)體差異，尤其適用于生物制品（如單克隆抗體注射液）的熱原篩查。這種基于基因工程的生物檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)構(gòu)建響應(yīng)內(nèi)毒素的重組細(xì)胞系，實(shí)現(xiàn)了熱原檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化與高通量，從根本上解決了傳統(tǒng)方法特異性不足、批間差異大的問(wèn)題。

2.在元素雜質(zhì)控制領(lǐng)域，電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）從“可選方法"升級(jí)為“主流手段"，并新增形態(tài)分析要求。藥典明確區(qū)分砷、鉻等元素的不同化學(xué)形態(tài)（如As3?與As??、Cr3?與Cr??，都具有毒性，國(guó)家嚴(yán)格要求限制），要求采用HPLC-ICP-MS聯(lián)用法進(jìn)行檢測(cè)，以精準(zhǔn)評(píng)估毒性差異。例如，針對(duì)注射劑中可能存在的高毒性價(jià)態(tài)元素，藥典規(guī)定了更嚴(yán)格的限度標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)檢測(cè)技術(shù)從“總量控制"向“活性形態(tài)精準(zhǔn)打擊"轉(zhuǎn)變，顯著提升雜質(zhì)控制的科學(xué)性。

（二）微生物控制技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)量化管理

針對(duì)注射劑無(wú)菌保障的核心痛點(diǎn)，藥典引入基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的微生物控制體系，要求企業(yè)建立全流程微生物監(jiān)控模型（內(nèi)部要求自主建立，要求符合藥典準(zhǔn)則）。在潔凈區(qū)管理中，內(nèi)部潔凈區(qū)的沉降菌檢測(cè)頻率從“每周一次"提升至“每批生產(chǎn)后"，并允許采用微生物快速檢測(cè)技術(shù)（如ATP生物熒光法、流式細(xì)胞術(shù)）作為放行檢測(cè)的補(bǔ)充手段，將無(wú)菌檢測(cè)周期從14天縮短至48小時(shí)。同時(shí)，藥典強(qiáng)化了對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、原輔料及操作人員的微生物負(fù)荷控制，要求建立動(dòng)態(tài)污染溯源模型，通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)優(yōu)化清潔消毒策略，實(shí)現(xiàn)微生物風(fēng)險(xiǎn)的量化管理與預(yù)先性控制。

二. 藥包材相容性研究的技術(shù)迭代

隨著預(yù)灌封注射器、多層共擠輸液袋等新型包材的廣泛應(yīng)用，藥典新增《5510預(yù)灌封注射器通則》，構(gòu)建了覆蓋材料選擇、生產(chǎn)工藝、遷移風(fēng)險(xiǎn)的全鏈條規(guī)范。針對(duì)包材中可能殘留的金屬催化劑（如硅化劑中的鉑、硫化劑中的鋅），藥典規(guī)定了元素遷移的定量檢測(cè)方法，并推薦使用激光剝蝕-ICP-MS進(jìn)行包材表面微區(qū)分析，確保包材與制劑在儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程中的相容兼容性。這一要求推動(dòng)行業(yè)從“包材合格即放行"轉(zhuǎn)向“遷移風(fēng)險(xiǎn)全周期評(píng)估"，建立了“材料特性-工藝參數(shù)-終端質(zhì)量"的關(guān)聯(lián)控制機(jī)制。

三、質(zhì)量安全把控：從“末端檢測(cè)"到“全鏈管控"的體系重構(gòu)

（一）風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理：建立元素雜質(zhì)“三色預(yù)警"機(jī)制

1.元素雜質(zhì)分為三類(lèi)實(shí)施差異化控制：

第一類(lèi)（砷、鎘、汞、鉛）作為人體毒素，無(wú)論何種給藥途徑均需嚴(yán)格控制，其每日允許暴露量（PDE）基于毒理學(xué)數(shù)據(jù)設(shè)定嚴(yán)格閾值；第二類(lèi)（鈷、鎳、釩等）為給藥途徑依賴性毒素，注射劑需重點(diǎn)評(píng)估其在生產(chǎn)工藝（如催化劑殘留、設(shè)備材質(zhì)遷移）中的引入風(fēng)險(xiǎn)；第三類(lèi)（鋰、銅、錫等）口服毒性較低，但注射途徑需控制其對(duì)血液相容性的影響（如銅離子可能引發(fā)溶血）。企業(yè)需基于ICH Q3D指導(dǎo)原則建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，結(jié)合物料來(lái)源、工藝參數(shù)、設(shè)備材質(zhì)等因素，對(duì)元素雜質(zhì)的潛在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行量化分級(jí)，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)元素制定工藝優(yōu)化與檢測(cè)策略，實(shí)現(xiàn)資源的精準(zhǔn)配置。

2. 生產(chǎn)工藝的“精準(zhǔn)溯源"

針對(duì)注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵工序，藥典新增多項(xiàng)過(guò)程控制指標(biāo)，推動(dòng)質(zhì)量管控從“終端檢驗(yàn)"向“過(guò)程控制"轉(zhuǎn)移：

- 配液環(huán)節(jié)：要求對(duì)不銹鋼設(shè)備的金屬元素釋放量進(jìn)行周期性評(píng)估，明確鉻、鎳等元素的遷移限度，倒逼企業(yè)采用耐腐蝕材質(zhì)（如鈦合金、搪玻璃）或優(yōu)化表面處理工藝；

- 滅菌環(huán)節(jié)：建立玻璃包材中硼、鈉等元素的遷移模型，根據(jù)滅菌溫度、時(shí)間等參數(shù)設(shè)定動(dòng)態(tài)限度標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)需通過(guò)熱力學(xué)模擬與加速老化試驗(yàn)，確定良好滅菌工藝參數(shù)；

- 過(guò)濾環(huán)節(jié)：強(qiáng)化除菌濾芯的完整性檢測(cè)與在線粒子監(jiān)測(cè)，要求對(duì)≥10μm的可見(jiàn)異物進(jìn)行實(shí)時(shí)捕獲與趨勢(shì)分析，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)估過(guò)濾系統(tǒng)的穩(wěn)定性。

3. 輔料與原料的“雙向追溯"

藥典強(qiáng)調(diào)藥用輔料的關(guān)聯(lián)審評(píng)，要求注射用輔料提供元素雜質(zhì)、微生物負(fù)荷等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測(cè)報(bào)告，且其雜質(zhì)水平不得超過(guò)制劑允許暴露量的30%（企業(yè)內(nèi)部多為27%浮動(dòng)）。在原料管控中，建立“從合成起始物料到終產(chǎn)品"的全鏈條追溯機(jī)制，對(duì)金屬催化劑、溶劑等可能引入雜質(zhì)的物料實(shí)施定點(diǎn)審計(jì)，要求供應(yīng)商提供工藝流程圖、雜質(zhì)譜分析及清除率驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這種“原料-輔料-制劑"的雙向追溯體系，將雜質(zhì)控制節(jié)點(diǎn)前移至供應(yīng)鏈源頭，形成“風(fēng)險(xiǎn)可識(shí)別、來(lái)源可追溯、責(zé)任可界定"的質(zhì)量管控閉環(huán)。

四.注射劑應(yīng)用差異

盡管藥典與ICH Q3D實(shí)現(xiàn)了90%以上的技術(shù)協(xié)調(diào)，但在具體實(shí)施中仍存在差異：例如歐盟藥典對(duì)注射劑中鋁的PDE值為0.5mg/天，而我國(guó)暫定為1mg/天，某企業(yè)出口歐盟的腸外營(yíng)養(yǎng)制劑因鋁含量超標(biāo)被拒，倒逼其提前執(zhí)行更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。這種“雙重標(biāo)準(zhǔn)"迫使頭部企業(yè)建立“國(guó)際+國(guó)內(nèi)"雙質(zhì)量體系，增加了管理復(fù)雜度，如何維護(hù)PDE不超標(biāo)成為了多數(shù)企業(yè)的難題。

  我們推薦使用奧克泰士殺孢子劑，利用產(chǎn)品的高效滅菌，協(xié)同技術(shù)控制PDE，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量體系的標(biāo)準(zhǔn)，幫助企業(yè)打破面臨的制度推進(jìn)，質(zhì)量安全品控的雙重壓力。

五.奧克泰士殺孢子劑優(yōu)勢(shì)：

l 符合2025《中國(guó)藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對(duì)注射劑設(shè)備友好，不影響設(shè)備精密準(zhǔn)確性。

l 對(duì)新增檢驗(yàn)有著實(shí)質(zhì)性的數(shù)據(jù)可靠保護(hù)。

l 無(wú)殘留、無(wú)毒衍生物、對(duì)人體健康無(wú)害，不影響設(shè)備元件、藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。

l 良好的材料兼容性，可以長(zhǎng)期規(guī)劃使用。

l 滅菌效率無(wú)差異，其主要成分是過(guò)氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續(xù)沖洗。

l 滅菌效期長(zhǎng)，滿足生產(chǎn)批次生產(chǎn)時(shí)間，確保流程正常進(jìn)行，進(jìn)一步保證了生產(chǎn)效率。

針對(duì)新規(guī)推進(jìn)，面對(duì)注射劑微生物，質(zhì)量安全掌控問(wèn)題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護(hù)航！我們也將竭誠(chéng)為您提供專(zhuān)業(yè)技術(shù)服務(wù)：

（1）根據(jù)客戶需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善注射劑風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)體系、殘留溶劑、微生物檢驗(yàn)等體系，包括采樣計(jì)劃、預(yù)防性消毒程序等工作。

（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對(duì)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染進(jìn)行分析查。

（3）對(duì)各類(lèi)微生物污染問(wèn)題提供針對(duì)性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問(wèn)題，提供閉合鏈條式服務(wù)。

（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。

（5）對(duì)客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗(yàn)證評(píng)估提供技術(shù)建議。

（6）根據(jù)客戶需求，對(duì)客戶員工進(jìn)行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。